mRNA新冠疫苗竞赛火热进行中，超10家国内药企布局！谁将创造历史？

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自世界卫生组织宣布国际关注的突发公共卫生事件（PHEIC）以来，由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2 （SARS-CoV-2）引起的COVID-19大流行在过去两年已导致3亿多确诊病例，500多万人死亡。此外，SARS-CoV-2继续进化为多种变异，其中许多变异有证据表明可以增强病毒的传播能力、适应性、传染性和/或逃避宿主的免疫反应，这些变异被归类为关注变异（VOC）（包括Alpha、Beta、Gamma、Delta和Omicron在内的五种挥发性有机化合物已得到世卫组织的验证。） 

世卫组织指定的最新的SARS-CoV-2 VOC Omicron（又称B.1.1.529）于2021年11月在南非首次报告。在几周内，Omicron在世界各地蓬勃发展，并成为大多数大陆的主要流行毒株。值得注意的是，Omicron在刺突（S）蛋白和受体结合域（RBD）中携带了空前数量的突变/缺失/插入（超过30个），而受体结合域是宿主免疫应答和疫苗开发的主要目标。这些突变中的许多，如K417Y、E484A、N501Y、D614G、P681H，已在其他VOCs中被鉴定，并预计会影响中和表位。

从全球获批疫苗情况来看，主要包括三类：mRNA疫苗、灭活疫苗和腺病毒载体疫苗。目前，西方采用的主流疫苗如辉瑞、莫德纳和牛津疫苗都是mRNA疫苗。早前英国研究发现，接种三剂辉瑞疫苗对Omicron的防重症有效性达到85.9%。

国内目前共有6款新冠疫苗产品获得上市许可或紧急使用授权，包括4款灭活疫苗、1款重组蛋白疫苗、1款腺病毒载体疫苗，但尚无mRNA 新冠疫苗获批。目前国内在新冠mRNA疫苗赛道上，沃森生物-艾博生物、斯微生物、艾美疫苗、锐博生物-阿格纳生物、国药中生复诺健、瑞科吉生物、威斯津生物、康希诺、石药集团、蓝鹊生物等企业均在快速推进。

图片来自：《mRNA疫苗 有望成为全球新冠疫情的终结者》

与其他类型疫苗相比，

mRNA疫苗有什么优势？

mRNA疫苗是基于mRNA指导蛋白合成的特性，首先在体外设计合成含有编码特定抗原的mRNA序列，然后经过必要的修饰和纯化等加工，通过不同的方式递送至人体细胞内，直接表达翻译刺激细胞产生抗原蛋白，通过模拟病毒感染，引发机体体液和细胞产生特异性免疫反应，从而产生免疫保护的疫苗产品。

与传统疫苗相比，mRNA疫苗有很多优势，如制备安全、高效及质量可靠。mRNA疫苗的制备过程通常包括合成、修饰和递送等步骤。目前，mRNA疫苗主要面临两个难点：一是合成与纯化有足够蛋白表达量的mRNA，二是mRNA在体内的有效靶向递送。

2018年，来自美国宾夕法尼亚大学的研究人员在发表在《自然评论：药物发现》（Nature Reviews Drug Discovery）上的一篇文章中mRNA疫苗的优势做了细致总结：

首先，在安全性上，由于mRNA是非感染性、非整合性的，不存在潜在的感染或插入突变风险；

其次，在疗效上，各种修饰使mRNA更加稳定，通过将mRNA配制成载体分子，可以实现高效的体内递送，使其在细胞质中快速吸收和表达；

最后，在生产上，由于具有体外转录反应的高产率，mRNA疫苗具有快速、经济和可规模化生产的潜力。

尽管开发和生产优势明显，但是目前商业化mRNA疫苗生产技术仍处于初级状态，成熟程度尚远远不及传统疫苗，诸多方面还有待提升。主要的挑战包括原材料价格昂贵、药物副作用明显、运输冷链依赖、需要多针免疫、存在安全剂量瓶颈等。

mRNA疫苗仍有潜在风险：RNA疫苗的毒性风险主要来源于人工合成原料中的核酸类似物所产生的毒性，以及mRNA采用的包裹材料所产生的毒性；mRNA疫苗可能会引起周围宿主细胞的凋亡，大量的细胞凋亡会引起炎症反应；人工在体外制备出的 mRNA，常常无法在一级序列和二级结构方面与人体 DNA 自然转录的 mRNA保持一致，从而在翻译蛋白质和激活免疫反应的过程中存在差异。

对新冠变异毒株，mRNA疫苗的效果如何？

事实上，积累的证据表明，Omicron变异在很大程度上可以逃脱疫苗接种、恢复期血清和大多数公认的单克隆抗体的影响。例如，最有效的mRNA疫苗，Pfizer-BioNTech的BNT162b2和Moderna的mRNA-1273，也显示出对Omicron变种的中和抗体滴度显著降低。

来自美国疾控预防中心（CDC）的一份报告指出，在Omicron这波疫情期间，mRNA疫苗在预防重症和病亡上非常有效。

目前，市面上已经接种的mRNA疫苗，大多仍是根据早期毒株序列制造的。多项研究显示，mRNA疫苗针对变异株的保护率未有大幅降低。数据显示，接种三剂mRNA疫苗防重症率达到94%。

由港大袁国勇教授发表在《临床传染病》期刊的这份报告显示，在中和抗体上，无论头两剂接种科兴还是辉瑞或BNT（复必泰），第三剂加强剂如果接种BNT，接种后14天的有效率提升至89%。

与之对比，如果三剂接种的是科兴，有效性则为36%。不过，三剂科兴防重症和病亡的有效性还是有98%，这是因为科兴疫苗依然可以激发T细胞保护，因此在这个意义上，科兴疫苗作为加强剂也并非没有价值。

耶鲁大学发表在期刊《自然科学》上的研究发现，接种两剂科兴疫苗针对Omicron“无法产生中和抗体”，但mRNA疫苗则显著增加抗体水平。

来自香港的早期研究表明，两剂科兴疫苗的话需要接种不同的疫苗作为加强剂，最好是mRNA技术的疫苗。

牛津大学和巴西政府合作的研究则发现，三剂mRNA疫苗中和抗体比例达到9成，但三剂科兴疫苗的中和抗体比例则为35%。

据有关数据表明，第四剂量的mRNA疫苗是免疫原性的、安全的，并且在一定程度上是有效的（主要针对有症状的疾病）。mRNA疫苗的最大免疫原性是在三剂后获得的，而抗体水平可在第四剂后恢复。

不久前，钟南山院士公布的一项巴西异源性疫苗接种结果也表明，接种两针灭活疫苗6个月后疫苗防感染的保护率降到了34.7%，防重症率72.5%。而此时，如果加强一针mRNA疫苗，14到30天后疫苗抗感染的有效性激增到92.7%，防重症率达到97.3%。

据英国金融时报，约翰霍普金斯大学流行病学家David Dowdy表示，目前的疫苗仍然非常有效，但开发针对Omicron病毒的加强针是有意义的。Dowdy说：“病毒在进化，我们的疫苗也应该进化，二价疫苗的优点在于，它保留了一种我们知道有效的产品，并添加了一种针对当前病毒的产品。”

国内外mRNA疫苗的最新进展？

目前，全球mRNA疫苗的开发主要集中在BioNTech、CureVac AG和Moderna三家公司，它们与各大药企合作。除mRNA三巨头外，国际上还有TranslateBio and Inc.、eTheRNA Immunotherapies、ethris GmbH、Argos Therapeutics、In-Cell-Art、Tiba Biotech、Arcturus Therapeutics、Arbutus Biopharma Corporation、Acuitas Therapeutics等公司，在mRNA的合成、递送等领域各有专长，进展较为突出。

据英国金融时报，美国医药公司Moderna表示，目前该公司正优先开发一种新的疫苗来针对快速传播的Omicron变种病毒，并将于秋季发布。

对比欧美国家十多年的积累，中国在mRNA领域差距仍较为明显。欧美国家针对mRNA药物的研究已进入爆发式增长的阶段，但中国在这一领域才刚刚起步。从技术与知识产权的角度来看，mRNA疫苗正在逐渐发展为“卡脖子”技术，先行者进行的专利布局越密集，留给跟随者的机会就越少。

国内布局mRNA技术的公司有复星医药、艾博生物、沃森生物、丽凡达生物、斯微生物、本导基因、深信生物、嘉晨西海、蓝鹊生物、美诺恒康、厚存纳米、冠昊生物等。

01

沃森生物-艾博生物

当前国内进展最快的mRNA新冠疫苗是沃森生物-艾博生物的mRNA新冠疫苗（ARCoVax）。2020年6月ARCoVax正式通过国家药品监督管理局临床试验批准，是国内首个获批开展临床试验的新冠mRNA疫苗。

据沃森生物今年3月公布，ARCoVaX国内三期临床的现场工作基本结束，正在进行数据整理和持续血清检测，国际多中心三期临床试验也已取得阶段性进展，正在开展病例收集工作，并持续与当地药监部门保持沟通。同时，加强针临床试验也在进行中。

报告显示，ARcoVax疫苗在5种剂量下均显示了安全性和良好的耐受性，并能诱导强烈的体液和细胞免疫反应。

02

斯微生物

作为国内较早开展mRNA药物研发生产的平台型企业，斯微生物于2020 年1月紧急启动新冠mRNA疫苗研发项目并完成了所有候选疫苗的药效学研究，2021年1月获得临床试验批件，成为国内第二款进入临床阶段的国产mRNA新冠疫苗。2021年9月，斯微生物表示第一代mRNA疫苗一期临床试验已经结束，针对变异株的二代新冠mRNA疫苗已获得老挝临床批件，即将开启海外临床试验。 

近日，斯微生物自主研发的新冠病毒mRNA疫苗获得国家药监局批准，将开展临床试验。此次获批开展临床试验的是斯微生物研发的迭代疫苗，这款疫苗在研发设计中包含了德尔塔、奥密克戎等多种新冠病毒变异株均有的D614G突变，对当前新冠病毒流行株具有保护效力，有一定的广谱性。

03

艾美疫苗

艾美疫苗的新型冠状病毒mRNA疫苗LVRNA009在2021年3月获得国家药监局批准开展临床试验，也是继艾博生物和斯微生物之后的第三款获批临床试验的国产mRNA新冠疫苗。目前已进入II/ III期临床试验，并已提交序贯接种申请。 

据了解，艾美疫苗目前正在多地布局mRNA疫苗的模块化生产车间。工厂预计今年年底建成，明年投产，年产能预计4亿剂。此外，艾美疫苗还有一款新型冠状病毒delta变异株mRNA疫苗在研，处于临床前阶段。

04

锐博生物-阿格纳生物

2021年11月，由锐博生物和阿格纳生物申请的新型冠状病毒mRNA疫苗获得国家药监局批准开展临床试验。2022年1月10日，该疫苗I期临床试验在成都正式启动。

05

石药集团

4月3日，石药集团发布公告称其新型冠状病毒mRNA疫苗“SYS6006”已获中国国家药品监督管理局批准，可开展于中国的临床研究。目前，SYS6006被国家药监局列入特别审批程序。

据了解，SYS6006根据毒株的流行情况进行了针对性的抗原突变设计，临床前研究表明该产品对包含Omicron和Delta在内的当前主流突变毒株具有良好的免疫保护效力；通过体液免疫和细胞免疫对机体提供免疫保护，并可产生记忆性B细胞，提供长效保护效力。

SYS6006工艺过程高度可控，批间一致性好，容易实现放大和产业化，且稳定性好，可在2-8℃长期储藏。同时，石药集团对mRNA技术的关键生产原料和辅料实现了内化生产和国产化替代，可满足大规模产能供应需求。

06

康希诺

4月4日，康希诺公布其新型冠状病毒mRNA疫苗已获得国家药品监督管理局药物临床试验批件。临床前研究结果显示该款疫苗可以诱导出针对多种世界卫生组织认定的重要变异株（包括当前流行株）的高滴度的中和抗体，与以原型株为基础开发的现有新冠疫苗相比广谱性更强，可以更有效地保护机体免受现有变异株的感染。

07

威斯津生物

威斯津生物于2021年7月创立，目前该团队开发了针对Omicron以及德尔塔（Delta）等新冠变异病毒的mRNA疫苗，该疫苗已向国家药品监督管理局申请新药临床研究审批。

08

瑞科吉生物

2021年8月，瑞科生物与瑞吉生物成立合资公司瑞科吉生物，进行mRNA疫苗的研发及商品化。瑞科生物表示，将于2022年上半年向监管机构提交针对Omicron变异株设计的冻干剂型mRNA疫苗R520A的IND申请。

2022年2月10日，瑞科吉生物冻干剂型mRNA新冠肺炎疫苗的临床前数据发表在生物学预印本期刊BioRxiv上。数据显示，Delta株冻干剂型mRNA新冠肺炎疫苗在小鼠中诱导了针对原型株和当前的全球主要流行株Omicron的高水平中和抗体。在hACE2 转基因小鼠攻毒试验中，间隔14天两剂免疫提供了针对Delta毒株攻击的完全保护。 

同时，瑞科吉生物的冻干剂型mRNA新冠肺炎疫苗也是全球范围内首款冻干剂型的mRNA疫苗。该疫苗采用LNP递送系统，应用自主开发的冷冻干燥技术实现了4℃和25℃条件下的制剂稳定性，疫苗可在常规冷链条件下贮存与运输，极大地提高了可及性。

09

国药中生复诺健

2021年12月9日，国药集团表示中生复诺健在开展“德尔塔+”(Delta+)变异株mRNA疫苗研发基础上，启动了Omicron株疫苗研发，计划尽快完成中间试验及研究工作。

10

蓝鹊生物

今年1月28日，沃森生物和蓝鹊生物签署“新型冠状病毒变异株mRNA疫苗技术开发及商业化合作协议”。根据协议，蓝鹊生物主要负责目标药物研发的抗原设计、mRNA序列设计与优化、质粒工艺开发、递送系统的筛选和优化、mRNA疫苗生产工艺研究与质量标准研究，并负责体外实验与初步药效学评价与毒理批及临床申报用mRNA疫苗的制备。

2月21日，复旦大学、沃森生物、蓝鹊生物签署三方战略合作协议，共同促进“新型冠状病毒mRNA疫苗”的开发及商业化。

参考资料：

1. 德尔塔阴影下，mRNA疫苗能成为疫情解药吗？
2. 曙光出现！mRNA疫苗，中国制造！
3. 《mRNA疫苗发展态势研究》
4. mRNA疫苗 有望成为全球新冠疫情的终结者
5. 10款国产新冠mRNA疫苗，进展如何？
6. Efficacy of a Fourth Dose of Covid-19 mRNA Vaccine against Omicron
7. Rapid development of an updated mRNA vaccine against the SARS-CoV-2 Omicron variant
8. 其他公开资料

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